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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
时不我待！各地“一号文件”奏响春天奋进曲******
中新网2月3日电 (中新财经记者 左宇坤)新春开年，“全力拼经济”成为各地共识，开局起势的冲锋号已然吹响。
新一年工作如何做？各地的新春“一号文件”可谓是对全年重点工作提纲挈领的部署。近来，诸多省份已印发“一号文件”，对新一年的经济工作明确发力点、叩响发令枪。
春节期间，杭州西溪湿地游客络绎不绝。 西溪湿地 供图力促消费
消费是稳定经济发展的“压舱石”。春节假期，供需两旺的消费市场喜迎“开门红”，为消费信心的稳步回升与经济活力的持续迸发开了好头。
趁热打铁，消费在多个省份的“一号文件”中被列为全年重点任务。
2022年GDP迈上12万亿新台阶的江苏省，在《关于推动经济运行率先整体好转的若干政策措施》中提出涉12个方面共42条政策措施，旨在提振发展信心，推动经济运行率先好转。
着力恢复和提振消费，对于江苏推动经济运行率先整体好转意义重大。江苏省商务厅副厅长周晓阳介绍，江苏将从供需两端协同发力，供给端重点是加快建设现代商贸流通体系，促进供需良性互动；需求端重点是提升消费促进活动的带动效应，持续释放消费潜力。
基于此，江苏明确着力恢复和提振消费，除了大力促进文旅企业恢复发展、创新发展，还重点提出组织开展新能源汽车推广应用、绿色智能家电下乡等促消费活动，以及延续实施新能源汽车免征车辆购置税政策。
同样给新能源汽车市场吃下“定心丸”的还有上海。《上海市提信心扩需求稳增长促发展行动方案》共推出十项行动32条政策措施。其中提出，对个人消费者今年6月底前置换购买纯电动汽车的给予每辆车1万元财政补贴，对消费者购买绿色智能家电给予支付额10%、最高1000元一次性补贴。
同时，上海还将通过购物节、文化节、艺术季、会展行业等消费场景多管齐下，全面恢复和提振消费。
东北经济第一省辽宁同样重视对消费场景的打造，在《辽宁省进一步稳经济若干政策举措》中，提出着力打造消费新场景、加大对县域商业和重点商贸流通市场主体支持力度等多项措施，多元化的消费补贴、丰富多彩的促消费活动也已提上日程。
图为深圳市高质量发展大会暨2023年首批重大项目开工仪式现场。 何龙 摄力扩投资
“从近年稳增长工作实践看，扩大有效投资始终在其中发挥着关键作用。”上海市发展改革委副主任阮青表示，2023年上海将继续把扩大有效投资作为提信心、扩需求、稳增长、促发展的重要举措，作为优化供给结构的重要手段。
在扩大有效投资方面，上海将开展全球招商引资活动，举办“潮涌浦江”系列投资推介活动、上海全球投资促进大会和上海城市推介大会，组织专业化招商团队赴海外精准开展专题招商推介活动。
辽宁提出加大引进外资支持力度。对新设5000万美元以上、增资3000万美元以上的优质外商投资项目，按实际到位外资额不高于2%的比例给予奖励，最高奖励金额1000万元人民币。
江苏的“一号文件”则指出，要加大对省级及以上重大项目建设推进力度，可由地方政府根据职责权限作出承诺，制定并试行用地承诺制，在地方政府承诺兑现排污总量指标来源、区域环境质量改善的前提下，可实施项目环评承诺制审批。
图为郑州某商品房销售中心展示的楼房沙盘。(资料图) 韩章云 摄力稳楼市
“房地产仍是中国国民经济的支柱产业。”岁末年初，这一论断多次在重要场合被提及，引起市场极大振奋。各地也把提振住房消费纳入到新一年经济发展框架之中。
江苏从个税、公积金、动迁安置、价格备案等角度落实了购房需求提振的支持，将2022年的房地产政策持续向下渗透落地。“调整优化限制性政策和土地出让政策”等表述也让人期待接下来的更多政策的推出。
辽宁则鼓励二手房交易和新建商品房销售享受同等补贴支持政策，且提出了二手房“带押过户”等具体措施。
上海除了明确支持合理住房消费、满足房企融资需求外，还提出了启动10个城中村改造项目。
“从2022年下半年开始，国家对于房地产的基调有所调整，稳增长、促内需的权重上升了，可以说政策扶持的力度超出预期。”广东省城规院住房政策研究中心首席研究员李宇嘉认为，基于此，各地借着政策红利的东风，既可促进房地产平稳健康发展，也有利于实现经济发展目标。
2月1日，市民游客经过北京市中轴线上的鼓楼的南侧过街人行横道。 中新社记者 侯宇 摄力保民生
北京和河北则将“一号文件”聚焦到民生。北京市发布的《北京市2023年办好重要民生实事项目分工方案》，涉及重要民生实事项目共33项，包括优化基本公共服务、改善群众居住条件等八个方面。
其中提出的今年将新增中小学学位2万个、优化90条信号灯绿波带、建设100公里森林步道等内容引发关注。
河北省政府办公厅日前印发的《河北省2023年民生工程实施方案》明确，今年在全省继续实施民生工程，包括改造城镇老旧小区1816个，建设改造农村公路7000公里，其中“对接路”330公里等。
梳理发现，不少地方的“一号文件”也深刻体现了当地的“重要特色”。
例如，作为畜牧大省，吉林省人民政府办公厅发布2023年1号文件——《支持生猪、家禽产业高质量发展的若干政策措施》，指出生猪和家禽产业是吉林省畜牧业的重要支柱产业，猪肉和禽蛋是居民“菜篮子”的重要消费品。文件就鼓励和支持生猪、家禽产业提出多项具体措施。
能源大省山西则发布《山西省人民政府关于做好2023年安全生产工作的通知》，这也是自2009年起，山西省政府连续15年以“一号文件”安排部署安全生产工作。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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